Свети Исидор живял през IV-V век в Египет. Възпитан в добрите традиции на християнството от своите родители, той получил и отлично образование на гръцки език в родната Александрия. А когато разбрал, че негови близки, сред които и Александрийският архиепископ Теофил, искат да го издигнат в църковната йерархия, Исидор избягал в пустинно място близо до град Пилусион в източния край на делтата на река Нил. Тук той живеел в строго въздържание и молитва. От предишните си занимания запазил само изучаването на Свещеното Писание и творенията на църковните отци преди него.
Тълкувал библейските книги и въз основа на тяхното учение изградил както личния си живот, така и християнските начала, които споделял в многобройните си писма до миряни, монаси, клирици, дори епископи. Запазени са над две хиляди негови писма. Той съветвал да се изучава с внимание Божието слово и да се стремим не към онази словесност, която само развлича слушателите, а към тази, която прави човека душевно чист и мъдър за спасение.
Преподобният Исидор търпял и гонения заради своите строги изобличения, но той не преставал твърдо и неизменно да се бори за истината и да защитава пред властта невинно гонените. Застъпил се и за преследвания от християнската императрица свети Йоан Златоуст, като строго укорявал неговия противник и свой родственик, архиепископ Теофил, за беззаконните му действия против светителя. Написал: "Аз винаги ще обичам добродетелта, дори някои да й се присмиват, и ще се гнуся от порока, макар той да е увенчан със слава".
Свети Исидор убедил също свети Кирил Александрийски, приемник на Теофил, да впише името на свети Йоан Златоуст в календара на Александрийската църква. По негово настояване бил свикан Третият вселенски събор в Ефес в 431 г., осъдил ереста несторианство.